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    疾?。? 抗磷脂綜合征
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    反復妊娠丟失12次(上篇):隱藏在抗磷脂綜合征背后的“黑手”...2023盛夏已至,休憩時看著窗外樹木間的浮光掠影,以及樹下熙熙攘攘因生育障礙前來就診的年輕女子,記憶不自覺回轉到11年前,想起了那個歷經波折、流產12次才找到真正痛苦源頭的女孩。菲菲(化名)找我看診時才29歲,正值生育黃金期,卻已經歷了2次自然流產、2次生化妊娠。外院就診查不到病因,于是找到我尋求解決方案。復發性流產的診治我是擅長的,但彼時我和她都沒料到,命運弄人,幾度波折巧合,讓尋因的過程變得那般不容易......2年內流產4次,真兇是抗磷脂綜合征?像菲菲這樣的情況,病歷拿到手,我首先會著重看她過往本人的診查記錄,以及流產后有沒有做胚胎染色體檢查。前者有但不夠全面,參考價值有限,后者很遺憾,因種種原因一直未能檢查?;厩闆r29歲,身高158cm,體重48kg。婦科檢查、既往史、月經史、家族史無特殊。主訴及現病史孕早期自然流產2次,生化妊娠2次。?第1次懷孕?2010年2月懷孕,停經70天,胚芽13mm,無心管搏動,未查胚胎染色體。?第2次懷孕?2011年6月懷孕,生化妊娠,無機會查胚胎染色體。?第3次懷孕?2012年1月懷孕,生化妊娠,無機會查胚胎染色體。?第4次懷孕?2012年4月懷孕,停經70天,胚芽2mm,未見心管搏動,曾用孕酮保胎。流產手術時留取樣本準備行染色體檢查,但未找到絨毛組織。菲菲4次流產,胚胎染色體一直沒查或沒機會查,我心里埋下一顆懷疑的種子;而回看菲菲過往在當地醫院的檢查單,只做過性激素、自身抗體以及封閉抗體檢查,其中除封閉抗體陰性,其余均未發現異常。當務之急,是請菲菲完善病因篩查,以便更全面分析其復發性流產的可能影響因素。菲菲接受了我的提議,做相關輔助檢查結果如下:輔助檢查結果遺傳因素:染色體核型分析女方46,XX;男方46,XY內分泌代謝因素:血糖(-),胰島素(-),促甲狀腺激素(TSH):4.193,間隔6周復查TSH增高??辜谞钕龠^氧化物酶自身抗體(TPOAB)(-)卵泡期性激素:促卵泡生成激素(FSH)8.61,促黃體生成素(LH)4.92,催乳素(PRL)22.89,睪酮(T)0.21免疫因素:抗β2-糖蛋白抗體IgM34.52RU/mL(參考范圍0-20);間隔6周復查:抗β2-糖蛋白抗體IgM28.35;其余抗體陰性。遺傳性易栓癥(-)解剖因素未見異常?初步診斷:??復發性流產(4次);?抗磷脂綜合征(APS)?,??亞臨床甲減根據完善的輔助檢查結果,我初步判定菲菲存在抗磷脂綜合征、亞臨床甲減,不排除其復發性流產與此有關,予針對性用藥治療。?治療方案:??優甲樂,每日1次,每次12.5ug,復查TSH正常后備孕;??備孕當月:口服阿司匹林,每日2次,每次25mg;口服強的松,每日2次,每次5mg;皮下注射低分子肝素,每日1次,每次4100u??沽字C合征是一種自身免疫疾病,主要癥狀為反復血栓形成,或反復病理妊娠發生,如:復發性流產、胎死宮內、早產等。本次菲菲診斷發現抗磷脂綜合征,必須盡快診治,否則很大可能會影響到她下一次懷孕,我叮囑菲菲備孕期一定要按時用藥,懷孕了就及時回來就診。菲菲自是滿口答應,領了藥回去了,我看著她的背影陷入沉思:APS的問題固然是得解決,但導致菲菲屢次流產的“兇手”真的僅限于此嗎?沒能排查的胚胎染色體中,是否也隱藏著看不見的“黑手”?但夫妻染色體核型正常,菲菲也沒有懷孕,想細查沒有由頭。我暗自替菲菲祈禱,希望她只有APS、亞臨床甲減,用完藥病情改善順利懷孕,這樣就最好了。但很遺憾,命運還是不肯讓菲菲免去這幾重波折!后續仍反復妊娠丟失8次,輾轉揪出另一個幕后黑手經過一段時間的治療,菲菲的病情有所改善,也傳來了懷孕的消息,但沒過多久,她傷心地告訴我:生化了!?第5次懷孕:末次月經2012年10月20日;11月19日?-hCG76.1;生化妊娠。菲菲不甘心,做了子宮輸卵管造影:宮腔無特殊,右側輸卵管通而欠暢,左側輸卵管未顯影;復查抗β2-糖蛋白抗體IgM42.09RU/mL;超聲監測卵泡發現最大卵泡151514mm。我安慰菲菲,這次不行,下次還有機會,先穩定病情,把身體養好。菲菲內心受挫,聽了我的話還是決定重整旗鼓,是個堅強的女孩。但后續一次又一次的生化,將她的志氣打擊到了谷底。?第6次懷孕?末次月經2013年7月31日,本科室來曲唑促排,其余治療方案同前;?-HCG最高46.99;生化妊娠。這次生化后菲菲做了宮腔鏡診刮+輸卵管通液:弓形子宮,雙側輸卵管通暢,內膜呈增生期改變;外院淋巴細胞免疫治療(LIT)。?第7次懷孕?末次月經2013年12月5日,尿妊娠檢測(IPT)弱陽性,生化妊娠。?第8、9、10次懷孕?治療方案同前,均生化妊娠。2014年外院再次淋巴細胞免疫治療。?第11次懷孕?末次月經2014年7月3日,意外懷孕。菲菲發現懷孕后開始用外院開的藥:阿司匹林、低分子肝素、地屈孕酮、優甲樂、環孢素、免疫球蛋白(IVIG),隨后來我院隨訪超聲:停經45天的時候,超聲顯示宮內妊娠,頭臀長3.3mm,能看見心管搏動;一周后復查,頭臀長還是3.3mm,心管搏動緩慢??吹竭@個結果,菲菲內心絕望,決定放棄保胎??粗鴤挠^的菲菲,我心有不忍,但還是誠懇地建議她查一下胚胎染色體,但心灰意冷的菲菲無心折騰,拒絕做胚胎染色體檢查,我也只能尊重她的心情,讓她先回家休息,調整心態。再次見面是次年3月,菲菲再一次懷孕。?第12次懷孕?末次月經2015年3月10日。緊張的菲菲自行要求用藥:阿司匹林、低分子肝素、環孢素、羥氯喹、粒細胞集落刺激因子(CSF)、IVIG。但最終還是自然流產了。hCG上升到238之后增長緩慢,菲菲無奈之下放棄用藥。連續12次妊娠丟失,菲菲突然想起了我提到過的染色體問題,但她沒有選擇做高分辨的染色體核型分析,而是選擇在另一家醫院復查夫妻雙方染色體核型,結果顯示:46,XX,男方:46,XY。另外復查了TSH1.878,抗β2-糖蛋白抗體IgM7.8RU/mL。沒有發現異常,菲菲決定休息一段時間再做打算。而我則是在思考這其中的不尋常之處:有研究數據顯示,APS治療后的保胎成功率高達80-90%,但菲菲在后來的幾次妊娠中都針對APS進行治療,卻都失敗了。這種種跡象表明,致菲菲復發性流產的因素,很可能不止APS一個,而復查夫妻雙方核型又是正常的......“染色體會不會異?!边@個問題再一次出現在我的腦海中。有些染色體異常問題,普通的核型分析是有可能查不出來的,需要經高分辨的核型分析才可能發現。菲菲會不會也存在這樣的情況?但這之后很長一段時間,菲菲銷聲匿跡,沒有再來找我,具體真相為何我暫時無從追查,直到三年后,再次聽到菲菲的消息,才終于揭開隱匿多年的謎底。原來,后續菲菲決定去國外行三代試管助孕,分別于2018年2月、3月行植入前胚胎非整倍體篩查(PGS),共獲得6枚胚胎,均為非整倍體。于是我再次懷疑夫婦雙方染色體存在異常風險,建議再次核查染色體,進行高分辨率染色體核型分析。這次菲菲答應了,最終結果發現女方為4和8號染色體的平衡易位。尋尋覓覓多年,終于揪出了另一個致菲菲反復流產的幕后黑手??偨Y過往種種,沒能早點確診,客觀上確有多方因素的阻礙:1、未及時用上合適的篩查手段。菲菲兩次查雙方染色體核型均未見異常,不是因為沒有異常,而是沒用上合適的篩查手段。平常普通的G顯帶核型分析技術中,一套單倍體染色體帶紋數僅320條,而高分辨核型分析可顯示550-850條甚至更多的帶紋,提高檢出率。但如果要行高分辨核型分析,需要有相應指征,但很遺憾,連續12次流產,菲菲都沒有檢查胚胎染色體。2、流產后未及時查胚胎染色體。在菲菲的12次妊娠中,只有3次有機會檢查胚胎染色體,其余均為生化妊娠。然而,第1次流產以為只是偶然,沒有檢查胚胎染色體,第4次懷孕清宮后未能找到絨毛組織,第11次由于太過傷心絕望,拒絕檢查胚胎染色體,因此也錯過了找到病因的機會。這也告訴我們,當發生流產的時候,有機會有條件我們一定要檢查胚胎染色體,這為我們評估流產的病因提供重要而關鍵的線索,需要引起臨床醫生和患者的高度重視。菲菲的故事還在繼續,找到致其復發性流產的另一個“幕后黑手”之后,情況又會有什么樣的變化?(篇幅有限,我分成上下兩篇,下篇再繼續和大家講述菲菲的故事)
    遲到的幸福終究會來臨本期的故事是延續于2021年10月29日發布《三年后的復診》文章主人公的故事。以下是我重新梳理了“名字罕見”的她在我院5年的就診經歷,以及現在她的最新情況?;加锌沽字C合征,不按時服藥,導致生化、胎停、胎死宮內2017年11月因為結婚四年余未孕,試管移植失敗1次就診我院,復診醫生懷疑她是抗磷脂綜合征,給藥助孕后發生生化妊娠,于是轉診我的門診。2018年3月,她按照抗磷脂綜合征給藥,自然受孕保胎至孕8~9周后,她未按照醫囑要求用藥和復診。2018年8月8日突然門診要求我加號,當時孕24+3周,超聲提示:孕20+6周,胎兒宮內發育遲緩(FGR),臍血流增高。我追問用藥情況,得知自從孕8周后她只是間斷使用抗磷脂綜合征的相關藥物我很堅決地說:“你現在、立刻、馬上把藥物恢復,我不知道是否來得及了,如果來不及,你的寶寶就可能會胎死宮內的!”她沒有肯定回答我,離開診室,我沖著她的背影喊到:“一定要用藥,兩周后復查看看!要不然你后面就要卷土重來的??!”她這一轉身,就是3年的別離!原來在2018年孕28周時胎死宮內了,檢查胚胎染色體正常。2020年IVF再次受孕,在孕8周胎停,外院未進行抗磷脂綜合征正規治療,絨毛染色體結果正常。再次來到我門診,接受APS正規治療2021年9月又來到我了的診室,這次我反復和她強調這次保胎將會比較困難,不會那么輕松順利,而且越到后面越難。于是孕前3個月她就開始接受抗磷脂綜合征(APS)的正規治療,她非常認真地說:“鮑醫生,你說怎么做我就怎么做,聽你的!”2022年2月自然受孕,末次月經2022年1月,2022年4月孕12+4周,NT順利通過,我再次提醒她不能掉以輕心,后面會遇到很多問題,尤其是在孕20~24周左右,一定要當心。然而問題出乎我們的意料之外,上海疫情封控一結束,2022年5月原本孕16+2周,然而她的胎兒偏小,只相當于14+2周,我立刻調整用藥。但是在2022年5月30日孕20+3周時,胎兒還只相當于18+1周,臍血流間歇性缺失。這時生殖免疫科、產科和胎兒醫學部的醫生都和她認真談話,告知事情的嚴重性及后果等等,同時在門診候診大廳中,還與同病相憐的患友“千帆媽媽”聊了起來。得知千帆媽媽也是APS患者,曾流產11次,最終在第12次妊娠時在我院保胎早產分娩了840g的小千帆的故事,如今千帆媽媽現在要備二胎了,我笑侃到,該給千帆的弟弟或妹妹準備個名字,不知道“千尋”是否適合?(點此回看千帆媽媽的診室故事)幸??赡軙t到,但終究會降臨兩人相恨見晚,互相交流心得,自交流后“名字罕見”的她和家人毅然決定繼續努力,直到醫生要求終止妊娠那一天。2022年8月孕31+2周,胎兒嚴重生長受限,入院待產,于2022年8月下旬剖宮產,1090g,38cm,早產男嬰。至此,遲到的幸福終于來臨,但我們依然還在追尋下一站的幸福,希望大家都能找到自己的幸福。
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