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    易栓癥系列2- 遺傳性和獲得性易栓癥患者的血栓栓塞風(fēng)險管理(一)概述靜脈血栓栓塞性疾病(VTD)是一種由環(huán)境、臨床和生物學(xué)危險因素相互作用而形成的多因素疾病。Virchow三聯(lián)征是描述靜脈血栓栓塞發(fā)病機制的主要理論,提出靜脈血栓栓塞的發(fā)生是由于:血流停滯、血管內皮損傷和血液成分的改變(即高凝)。生物學(xué)上的易栓癥(thrombophilia)是指存在一種或多種獲得性或遺傳的生物學(xué)危險因素,使患者易患靜脈血栓栓塞癥(VTE)。自從首次發(fā)現遺傳性易栓癥以來(lái),學(xué)者們已經(jīng)了解到不能孤立地解釋遺傳性易栓癥。遺傳性易栓癥和其他遺傳性及獲得性危險因素之間的廣泛相互作用是發(fā)展為VTE的綜合性個(gè)體風(fēng)險的重要決定因素。其中,存在或不存在短暫的誘發(fā)危險因素已被證明是VTE復發(fā)風(fēng)險的最重要決定因素,通常比遺傳性血栓形成患者具有更大的預后權重。因此,在評估VTE患者和決定是否需要長(cháng)期抗凝治療時(shí),識別獲得性的危險因素是至關(guān)重要的。暫時(shí)性或可逆性獲得性危險因素一般包括手術(shù)、創(chuàng )傷、制動(dòng)、住院、留置導管和高雌激素水平。VTE發(fā)作時(shí)若存在這些因素,被稱(chēng)作“誘發(fā)性(provoked)”VTE;無(wú)明顯原因的稱(chēng)作“非誘發(fā)性(unprovoked)”VTE。原因不明、非手術(shù)引起和手術(shù)引起的VTE在1年的復發(fā)率約為10%、5%和1%。而此后的年復發(fā)率較低,分別為5%、2.5%和0.5%,基于此,美國胸科醫師學(xué)會(huì )關(guān)于靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE)的治療指南對于是否延長(cháng)抗凝治療決定給出一下建議:1)具有主要暫時(shí)性危險因素(例如手術(shù)、石膏)的患者:指南建議不要延長(cháng)治療時(shí)間,因為復發(fā)風(fēng)險很低——5年內復發(fā)風(fēng)險約為3%。2)具有輕微危險因素的患者(例如,雌激素治療、臥床時(shí)間少于3天、長(cháng)途汽車(chē)或飛機飛行后發(fā)生VTE):指南不推薦延長(cháng)抗凝治療。這些患者的復發(fā)風(fēng)險約為6%。3)對于具有持續危險因素的DVT或無(wú)明顯原因的DVT,建議長(cháng)期抗凝。延長(cháng)抗凝治療的基本原理是,大約30%的無(wú)誘因DVT患者會(huì )在5年內再次發(fā)生VTE。從指南中我們不難看出:抗凝持續時(shí)間依賴(lài)于有無(wú)誘發(fā)因素,而不是針對有無(wú)遺傳性易栓癥。因為盡管遺傳性易栓癥患者的VTE風(fēng)險最高,但臨床表型差異很大;有些患者在年輕時(shí)就發(fā)展為嚴重或危及生命的VTE,而有些患者在一生中可能不會(huì )發(fā)展為VTE。獲得性易栓因素中要特別強調抗磷脂綜合征(APLS),無(wú)誘因的VTE患者如果同時(shí)罹患抗磷脂綜合征,則與復發(fā)風(fēng)險增加相關(guān),且可導致動(dòng)脈血栓形成。如果患者出現與APLS相關(guān)的動(dòng)脈血栓形成,華法林將被強烈推薦作為一線(xiàn)治療。目前尚缺乏數據支持DOACs在此類(lèi)患者中的療效。雖然三陽(yáng)性APLS患者被認為具有特別高的復發(fā)風(fēng)險,但單陽(yáng)性或雙陽(yáng)性患者中復發(fā)風(fēng)險的證據較少。盡管狼瘡抗凝物(LA)持續陽(yáng)性的存在被認為是復發(fā)風(fēng)險的唯一最強標志,但有數據表明,單獨存在IgM水平升高的患者可能比其他實(shí)驗室特征更少血栓原形成,低風(fēng)險APLS還是可以選擇DOACS的。動(dòng)脈血栓形成和VTE有共同的危險因素,一級預防應側重于生活方式的改變,如戒煙、保持健康體重、低膽固醇飲食和定期運動(dòng)。(二)因子VLeiden突變因子V(FV)是一種促凝血因子,,當機體出現創(chuàng )傷或血栓形成傾向的情況下,FV在凝血酶原或活化凝血因子X(jué)(FXa)的作用下,轉化成活化因子V(FVa),使得活化凝血酶原的產(chǎn)生速度大大提高,FVa與FXa等形成凝血酶原復合物,促進(jìn)凝血。APC作為一種有效的天然抗凝血劑,可以降解FVa,減少凝血酶的產(chǎn)生。因子VLeiden基因(FVL)是凝血因子V基因點(diǎn)突變的結果(第1691位核苷酸由鳥(niǎo)嘌呤變?yōu)橄汆堰剩?,導致了單個(gè)氨基酸的變化(第506位氨基酸由谷氨酰胺替代精氨酸);FVL突變導致FVa不易被裂解失活,FVa一方面能繼續表達促凝活性,另一方面卻對APC的裂解作用大大降低,從而產(chǎn)生APC抵抗,APC不能有效水解和滅活FVa和FⅦa,使得凝血酶生成增多,導致體內高凝狀態(tài),血栓形成風(fēng)險增高。FVL突變是一種常染色體顯性疾病,在歐洲血統的人中是最常見(jiàn)的遺傳性易栓癥,在高加索人中的等位基因頻率約為4-6%。但只有大約11%的受影響者會(huì )經(jīng)歷VTE;絕大多數攜帶一個(gè)突變副本的人在他們的一生中永遠不會(huì )經(jīng)歷VTE,因此,沒(méi)有跡象表明在普通人群中篩查FLV突變的必要性,它對VTE復發(fā)也沒(méi)有任何重要的預測價(jià)值,因此也不足以影響常規抗凝持續時(shí)間的醫療決定。凝血酶原G20210A突變是僅次于FVL的第二常見(jiàn)遺傳性易栓癥傾向,在高加索人中總患病率約為2%。病例對照研究的證據表明,雜合型凝血酶原G20210A突變個(gè)體發(fā)生VTE的風(fēng)險增加了3至4倍,因此被認為是輕度血栓形成傾向。FVL或PT20210A的純合性明顯遠低于雜合性,約占VTE患者的1%。最近的研究證明純合子FVL、復合雜合子FVL、PT20210A以及嚴重AT缺陷患者妊娠期VTE通常存在高風(fēng)險(>2-3%)。盡管純合子患者發(fā)生VTE的風(fēng)險增加,但VTE的絕對風(fēng)險仍然非常低,在沒(méi)有先前VTE或短暫風(fēng)險因素的情況下,不建議常規抗凝。(三)天然抗凝物質(zhì)抗凝血酶(AT)、蛋白C(PC)和PS缺乏天然抗凝物質(zhì)AT、PC和PS的缺乏是由基因中大量不同突變引起的,導致合成減少(I型)或功能減少(II型);致病突變多為雜合突變,純合性極其罕見(jiàn)。目前診斷通常借助于功能分析,值得注意的是,PS的正常范圍比其他天然抗凝物質(zhì)更寬,而且PS的功能分析存在技術(shù)特點(diǎn),使其在建立遺傳性PS缺乏的診斷方面不太可靠。因此,游離PS抗原水平的測定是診斷PS缺陷的最佳方法。要注意的是,PC、PS和AT的功能水平可能受到某些臨床因素的影響:急性血栓形成可能降低水平,肝素可能降低AT,服用口服避孕藥和懷孕期間的婦女的PS水平大幅下降;因此,在這些情況下對遺傳性PS缺乏癥的診斷需要慎重下結論。AT是遺傳性易栓癥患者中最少見(jiàn)的,在普通人群中的患病率約為0.02-0.2%。AT缺乏癥首次VTE發(fā)作的優(yōu)勢比(oddsratio;OR)最高,約為16?!緝?yōu)勢比(OddsRatio,OR)又稱(chēng)機會(huì )比、比值比,在病例-對照研究中,優(yōu)勢比指病例組中暴露與非暴露人數的比值(a/b)和對照組中暴露與非暴露人數的比值(c/d)的比,得出OR=ad/bc,所以又稱(chēng)交叉乘積比,該值表示暴露者患某種疾病的危險性較無(wú)暴露者高的程度)】。當一個(gè)年輕的病人首次不明原因發(fā)生的近端DVT或PE,不愿意接受長(cháng)期抗凝治療時(shí),AT缺陷的存在就強烈支持他一定要接受無(wú)限期抗凝,尤其是存在明顯的家族史的情況下。PC和PS的缺乏的VTE的優(yōu)勢比分別約為7.5和5.4。PC缺乏的患病率為0.2-0.4%,而PS缺乏的患病率估計為0.03-0.5%。此外,在無(wú)誘因(unprovoked)VTE患者中,AT缺乏似乎具有更大的VTE復發(fā)風(fēng)險,其比值比為3.6,而PC缺乏的比值比為2.9,PS缺乏的比值比沒(méi)有明顯增加。存在PS缺乏并一般不改變臨床治療決策(如療程)。參考文獻:MoranJ,BauerKA.Managingthromboembolicriskinpatientswithhereditaryandacquiredthrombophilias.Blood.2020Jan30;135(5):344-350.doi:10.1182/blood.2019000917.StevensS,WollerS,KreuzigerL,etal.AntithromboticTherapyforVTEDisease:SecondUpdateoftheCHESTGuidelineandExpertPanelReport.CHEST.2021;160(6):2247-59;ElenaCampello,PaoloPrandoni.EvolvingKnowledgeonPrimaryandSecondaryPreventionofVenousThromboembolisminCarriersofHereditaryThrombophilia:ANarrativeReview.SeminThrombHemost.2022Sep2.doi:10.1055/s-0042-1753527.PabingerI,ThalerJ.HowItreatpatientswithhereditaryantithrombindeficiency.Blood.2019Dec26;134(26):2346-2353.doi:10.1182/blood.2019002927.
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